Die Ursprünge des Sancta Clara Kellers reichen bis ins frühe 13. Jahrhundert zurück. Das in den nordwestlichen Winkel der altrömischen Stadtmauer angelegte Hofgut wurde 1265 vom Grafen Wilhelm IV. von Jülich erworben und nach dessen Tod von seiner Frau als Clarissen-Kloster gestiftet. Am 12. August 1306 wurde es zu Ehren der Hl. Clara geweiht und beherbergte 500 Jahre das vornehmste Damenstift der Stadt.

Mit der Säkularisation 1803 wurde es wie viele andere kirchliche Einrichtungen aufgelöst. Erhalten geblieben ist nur das Kellergewölbe, auf dem der Stadtbaumeister J. P. Weyer 1835 sein Wohnhaus im klassizistischen Stil errichtete.

Im Jahre 1972 wurde der Keller im Rahmen des Wiederaufbaus des klassizistischen Palais wieder zugänglich gemacht. Seitdem ist er ein beliebter Treffpunkt des Kölner gesellschaftlichen Lebens und dient als Raum für Zusammenkünfte und repräsentative Veranstaltungen. Nicht zuletzt wird der Sancta Clara Keller der guten Akustik des romanischen Gewölbes wegen häufig für Kammerkonzerte und Musikaufnahmen genutzt.